تصفح
دخول
تسجيل
نسيتها؟

سؤال, داء ويلسون


سؤال, داء ويلسون

السلام عليكم :
رجاء يلي عندو معلومات موثقة عن داء ولسون و فيه يفيدنا فيها فلا يقصر ...
و شكراً سلفاً .

الحمد لله ...

by


داء ويلسون (داء التنكس الكبدي العدسي Wilson’s Disease (HepatoLenticular Degeneration

التعريف والوبائيات :
ـ هو مرض وراثي جسمي مقهور (وهذا ما يميز الأمراض الاستقلابية كلها).
ـ الخلل الوراثي فيه هو طفرة في المورثة المشفرة للخميرة الناقلة للنحاس على مستوى جهاز غولجي copper transporting p-Type ATPase والتي رمزها ATP7P .
ـ تتوضع هذه المورثة على الذراع الطويل للصبغي 13 ضمن الخلية الكبدية.
ـ هناك أكثر من 250 طفرة مختلفة لداء ويلسون ، لذلك يعد تحليل الطفرات غير عملي في تشخيص المرض .

ـ لداء ويلسون امتداد عالمي1 ، لكن بما أنه وراثي المنشأ فمن الطبيعي أن يكون منتشراً ضمن شعوب أكثر من الأخرى ، فهو منتشر ضمن :
العرب ـ اليهود (من أوروبا الشرقية) ـ الأرمن ـ الطليان ـ اليابانيين والصينيين ـ والهنود.

الآلية:
فيزيولوجيا استقلاب النحاس في الجسم:
في الشخص الطبيعي: يبلغ مجموع المتناول اليومي من النحاس 4 ملغ: يتم امتصاص 2 ملغ ويطرح الباقي مع البراز. تذهب الكمية الممتصة إلى الكبد الذي يقوم يومياً وبآلية معقدة بطرح 2 ملغ من النحاس.
إذاً: التوازن اليومي للنحاس في الجسم هو صفر .

الفيزيولوجيا الطبيعية للنحاس تتضمن :
1- امتصاص النحاس المأكول ( 2-5 مغ\باليوم ) .
2- النقل البلاسمي للنحاس الممتص ( والذي يكون بشكل معقد مع اللألبومين ) .
3- اقتناص الخلية الكبدية للنحاس متبوعةً بـدمجه بغلوبولين ألفا2 ينتجه الكبد يسمى APO ceruloplasmin (أبو سيرولوبلازمين) ويقوم هذا البروتين بربط النحاس مشكلاً السيرولوبلازمين .
4- إفراز السيرولوبلاسمين إلى البلاسما حيث يشكل حوالي 95% من نحاس البلاسما .
5- الاقتناص الكبدي للسيرولوبلاسمين الكهل وتحطيمه أنزيمياً وإفراز النحاس الحر في الصفراء .

في مريض ويلسون:
يقع الخلل في هذا المرض على مستوى طرح الكبد للنحاس ضمن الصفراء ، حيث لا يستطيع الكبد طرح أكثر من 0.2-0.4 ملغ من النحاس ضمن الصفراء ، والباقي يتراكم في الكبد (وفي أنسجة أخرى في مراحل متقدمة) أي يصبح التوازن اليومي للنحاس إيجابياً.
كما تصاب أيضاً عملية تشكيل السيرولوبلازمين بخلل في داء ويلسن يؤدي إلى نقص في اصطناع سيرولوبلازمين المصل.

النتيجة: وجود مورثة ويلسن لدى شخص تعني:
أ ـ نقص في الإطراح الصفراوي للنحاس.
ب ـ نقص في اصطناع السيروبلازمين.

التظاهرات السريرية :
التفاصيل :
ـ بسبب نقص الإطراح الصفراوي للنحاس فإنه يتراكم في الكبد مسبباً أذيةً خلوية تخرب الخلية الكبدية مما يسبب تظاهرات كبدية تبدو بعدة أشكال تتراوح بين:
• شكل لا عرضي. • التهاب كبد حاد. • التهاب كبد مزمن. • تشمع كبد(حيث لا يكشف المرض أحياناً حتى مرحلة التشمع).
ـ بعد تخرب الخلية الكبدية فإن النحاس المتراكم فيها سيمر إلى مجرى الدم ليترسب في أعضاء أخرى :
على رأسها العين (تظاهرات عينية) ـ الجهاز العصبي (تظاهرات عصبية) ــ كريات الدم الحمراء (تظاهرات دموية) ـ الأنابيب الكلوية (تظاهرات كلوية) ــوفي العظام (تظاهرات عظمية)
مسبباً التظاهرات السريرية الأخرى المميزة لهذا الداء والتي غالباً ما تظهر في عمر 5-30 سنة (بعمر الشباب) لكن حالياً أصبحت بين 3-45 سنة1 .
وهذه التظاهرات متنوعة بحسب عمر المريض ، فمثلاً :
* لدى الأطفال تكون التظاهرات الكبدية هي المسيطرة (فلم نصل للمرحلة التي يغزو فيها النحاس مجرى الدم ليترسب في الأعضاء الأخرى) .
* كلما تقدم المريض بالعمر تظهر الأعراض العصبية.
أهم التظاهرات بشكل عام : كبدية/ عصبية/ عينية.

يصيب داء ويلسن أي جهاز لكن الشائع:
1 ـ التظاهرات الكبدية: (وهي أساسية لا نشخص الداء بغيابها)
ـ تختلف حسب عمر المريض ، مثلاً: بعد أن يولد الطفل مصاباً بالداء يحتاج إلى فترة (يتم خلالها ترسب النحاس) كي يظهر التهاب الكبد ، أيضاً التشمع الكبدي إن حصل ، فلن يحصل في المراحل الأولى وإنما يحتاج وقتاً كي يظهر وبالتالي لا نلاحظ التشمع إلا في الأعمار المتقدمة نسبياً.
ـ ما يمكن مشاهدته من تظاهرات كبدية لدى مرضى داء ويلسون:
أ ـ قصور الكبد الحاد:
 ـ يلاحظ عند الأطفال.
 ـ سببه ترسب النحاس في خلايا الكبد وبالتالي انحلالها وتخربها .
 ـ لا ترتفع هنا خمائر الكبد كثيراً على عكس إصابة الكبد الفيروسية (هامة) .
 ـ لا يستجيب للعلاج الطبي بل يحتاج إلى زرع كبد.
 ـ يترافق بانحلال دموي.
ب ـ التهاب كبد مزمن:
 ـ يشاهد بعمر 10-30 سنة (لأنه يحتاج وقتاً ليظهر).
 ـ يترافق بنوب انحلال دموي (بسبب تخرب الكريات الحمر الناجم عن ترسب النحاس فيها) ، علاماته ارتفاع الشبكيات وارتفاع خميرة LDH مما يؤهب للحصيات الصفراوية.
جـ ـ تشمع كبد: قد لا يشخّص الداء إلا بعد وصول المريض لمرحلة التشمع.
د ـ التهاب كبد صاعق: خاصة في الأعمار الصغيرة.
هـ ـ شكل لا عرضي:
ـ قد يكشف صدفة أثناء التبرع بالدم حيث نلاحظ ارتفاع ناقلات الأمين (AST) ، أو عند مسح أشقاء المصابين
حيث نجدهم مصابين بالداء لكن دون أعراض.
النتيجة: نفكر بداء ويلسن بشكل خاص في: (لا نسمح بالخطأ هنا أبداً)
1 ـ مريض صغير بالسن (5-30 سنة) مصاب بمرض كبدي مزمن خاصة بوجود قصة عائلية للتشمع.
2 ـ وجود مرض كبدي مترافق مع انحلال دموي.
ملاحظة: لا يمكن تشخيص إصابة عصبية بغياب الإصابة الكبدية في داء ويلسن.
ملاحظة: أي إصابة كبدية غير واضحة في عمر صغير تستدعي التحري عن داء ويلسن.

2 ـ التظاهرات العينية:
ـ حيث لا يشتكي المريض من عرض عيني صريح وإنما نشاهد بالفحص العيني ما يسمى حلقة كايزر- فلايشر Kayser-Fleicher ring وهي عبارة عن ترسب النحاس بشكل حلقة ذات لون بني مخضر في محيط القزحية.
ـ نادراً ما تشاهد بالعين المجردة بل تحتاج إلى فحص بالمصباح الشقي وبأيدي خبيرة.
ـ تشاهد عادة مع التظاهرات العصبية - دائماً - (وهذا ليس له علاقة بالأعصاب).
ـ تعد مميزة جداً لداء ويلسن إلا أنها قد تشاهد في بعض الآفات الأخرى مثل التشمع الصفراوي والركودة الصفراوية المزمنة.
ـ هناك تظاهرةٌ عينية نادرة جداً هي ترسب النحاس في غشاء ديسيميه Descemet membrane .

3 ـ التظاهرات العصبية النفسية :
ـ سببها ترسب النحاس في النوى القاعدية مما يسبب ظهور الأعراض خارج الهرمية مثل:
الرجفان الباركنسوني ـ الصلابة ـ اضطرابات المشي والكلام .
ـ كذلك يمكن لها أن تتظاهر نفسياً بعدة مظاهر: من تغيرات الشخصية مروراً بالبارانويا وانتهاء بتدني الأداء المدرسي (إذا تظاهرت لدى الطفل وهو شيء نادر جداً) ، فهي تظهر عادة في العقد الثاني أو الثالث من العمر لكن يمكن وبحالات نادرة أن تظهر في أعمار صغيرة (بظهورها عند الطفل سيكون في نهاية المرحلة الابتدائية وبداية الإعدادية) .
النتيجة: كلما تقدم الإنسان بالعمر تزداد نسبة الإصابة العصبية.
ـ تترافق عادة مع وجود أذية كبدية (سواء كانت عرضية أو لا).
ـ وهي مهمة للغاية لأن التشخيص الباكر للداء وعلاجه يساهم في تراجع معظم (وليس كل) هذه التظاهرات العصبية.

4 ـ التظاهرات الكلوية:
ـ إصابة الأنابيب القريبة وما ينتج عن ذلك من : بيلة حموض أمينية ـ بيلة سكرية ـ بيلة فوسفاتية ـ بيلة حمض البول.
ـ إصابة الأنابيب البعيدة وما ينتج عن ذلك من : حماض أنبوبي بعيد ، وبالتالي تشكل حصيات بولية.

5 ـ التظاهرات الدموية:
ـ على شكل نوب انحلال دموية عند ترسب النحاس في الكريات الحمر ، وتكرار نوب الانحلال يؤهب لتشكل حصيات صفراوية.
ـ ما يزيد الإنذار سوءاً ليس نوب انحلال الدم وإنما قصور الكبد فكلما زادت أذية الكبد كلما كانت شدة الانحلال أكبر.

6 ـ التظاهرات العظمية الهيكلية:
ـ ليست وصفية.
ـ قد نشاهد ترقق عظام (نقص تمعدن) ، وقد يظهر التهاب مفاصل تنكسي باكر يتميز بأنه معند على العلاج (على الستيروئيدات) على خلاف التظاهرات الأخرى.

التشريح المرضي لداء ويلسون:
لا يوجد علامات مميزة بالمجهر الضوئي ، وخزعة الكبد ليست نوعية على الإطلاق ولا تفيد إلّا في تحديد مرحلة المرض وتكون متوافقة مع حالة الكبد فقد نرى (وحسب حالة المريض): تليف بابي ـ تشحم كبدي ـ نخر خلوي ـ تشمع.
الفحوص المخبرية:
 نقص سيرولوبلازمين المصل.
 نقص نحاس المصل: لأنه يترسب في الكبد (أو في الأعضاء الأخرى) ، ولكن في نوب الانحلال فإن الخلايا التي يترسب فيها النحاس تنحل لينطلق النحاس إلى الدوران وبالتالي هنا فقط يرتفع نحاس المصل .
 يزداد إطراح النحاس في بول 24 ساعة.
 ترتفع ناقلات الأمين بحيث تكون (SGOT) AST > (SGPT) ALT: في التهابات الكبد وأذياته ترتفع خمائره بحيث يكون ALT أكثر من AST إلا أنه في التهاب الكبد الكحولي وداء ويلسون يكون ALT أقل من AST ، لأن الأذية بمستوى المتقدرات .

 عيار نسبة النحاس في خزعة كبد: أهم فحص في تشخيص داء ويلسون: (الفحوص الثلاثة السابقة موجهة إلا أن هذا المعيار مؤكد) ، وهو ما يطلق عليه المعيار الذهبي للتشخيص Gold standard .
فإذا بلغت نسبة النحاس في خزعة كبد أكثر من 250 مكغ/غ من الوزن الجاف للخزعة كان تشخيص داء ويلسون حتمياً (حتى لو غابت باقي المعايير السريرية والمخبرية) .
نلجأ لهذا الإجراء في حال كانت الفحوص السريرية والمخبرية الأخرى ليست وصفية تماماً لداء ويلسون ولكننا ما زلنا نشك بهذا الداء وهذا الفحص غير متوفر لدينا طبعاً.
تشخيص داء ويلسون:
أولاً عند المريض : في حال كانت الصورة السريرية موحية بداء ويلسون كأن يأتي مريض صغير السن مع إصابة كبدية مثلاً وأردنا التأكد من التشخيص فإننا نلجأ إلى الخطوات التالية بالترتيب:
1 ـ فحص عيني بالمصباح الشقي بحثاً عن حلقة كايزر فلايشر (ما دامت شبه واسمة لداء ويلسون).
2 ـ فحوص مخبرية: وهي التي ذكرنا منذ قليل (سيرولوبلازمين المصل، نحاس المصل، نحاس بول 24 ساعة مع خمائر الكبد).
3 ـ إذا كانت المعايير السابقة وصفية لداء ويلسون فإننا نؤكد التشخيص ، وأما إذا لم تكن كذلك ولا زلنا نشك بالداء فإننا نجري الفحص الأخير ، والذي يملك حساسية ونوعية 100% وهو خزعة كبد مع عيار كمي للنحاس فيها.
4 ـ وكما قلنا أن داء ويلسون وراثي مقهور فهو يمكن أن يظهر لدى أشقاء المريض لذلك يجب أن نتحرى عن هذا الداء عندهم وعند كل أقرباء الدرجة الأولى (وهذا الإجراء ضروريٌ لأي مرض وراثي).
ملاحظة: على الرغم من أن داء ويلسن وراثي لكن يمكن علاجه بشكل فعال شريطة كشفه بشكل باكر.
ثانياً ، مسح أشقاء المريض:
يتم بنفس خطوات فحص المريض :
• فحص سريري كامل. • فحص عيني بالمصباح الشقي. • اختبارات وظائف الكبد.
• باقي الفحوص المخبرية : نحاس المصل ، سيرولوبلازمين المصل ، نحاس بول 24 ساعة.
• إذا وجدنا أي خلل في هذه الفحوص السابقة فيجب علينا الإجابة على السؤال التالي: هل الشخص (شقيق المريض) مصاب أيضاً بالداء؟ أي هل يحمل هو أيضاً مورثة الداء؟
وللإجابة نجري عيار كمي للنحاس في خزعة الكبد، فإذا كان عيار النحاس في الخزعة وصفياً لويلسون نضع الشخص على العلاج، وإن لم يكن كذلك نكون قد جنبنا إعطاء الشخص دواءً طيلة حياته ، ونعيد الفحوص بعد 2-3 سنوات.
ملاحظة: في حال تحديد نوع المورثة عند المريض يمكن تحري هذه المورثة عند شقيقه.

علاج داء ويلسون:
الهدف من العلاج: في ظل عدم وجود علاج جيني يزيل الخلل في الخميرة يكون الهدف:
أ ـ تخليص الجسم من النحاس المتراكم.
ب ـ منع تراكم النحاس مجدداً.
مدة العلاج: لا يوجد شفاء كامل من داء ويلسن لكن يجب وضع المريض على العلاج طيلة الحياة (لأنه داء وراثي) حتى في حال كونه لا عرضي وذلك خوفاً من حدوث الأعراض العصبية الخطيرة .
ـ ومن المهم تثقيف المريض وتوعيته لضرورة التناول المستمر والمنتظم للدواء طيلة الحياة حتى لو شعر بتحسن ، وننبه المريض إلى إمكانية حدوث مضاعفات خطيرة كتشمع الكبد لديه إن لم يلتزم بالدواء فتركه ليوم واحد قد يؤهب لحدوث نوبة حادة قد تكون قاتلة.
ـ من الممكن وضع المريض على حمية قليلة النحاس بتجنب الأطعمة الغنية به مثل (البازلاء ـ الفاصولياء ـ الشوكولا ـ المكسرات ـ الكبد ـ المحار) لكنها لوحدها لا تكفي ولابد من إعطاء الأدوية.

الأدوية المستخدمة: هناك 4 أدوية تستخدم في علاجه داء ويلسن هي:
1 ـ D-Penicillamine: يقوم هذا الدواء بربط (خلب) النحاس ومن ثم إطراحه في البول ، وتحوي الحبة منه 250 ملغ وخطة إعطائه هي:
أ ـ إعطاء 1500 ملغ يومياً لفترة طويلة (سنتين مثلاً): وخلال هذه الفترة يقوم هذا الدواء بطرح كمية النحاس الزائدة من الجسم عن طريق البول (أي حققنا الهدف الأول من العلاج) ، نلاحظ أثناء هذه الفترة أن قيمة نحاس بول 24 سا قد تصل حتى 3000 وعندما تنتهي كمية النحاس الزائدة ستنخفض هذه القيمة حتى 500 وهذا دلالة إلى حين موعد الانتقال إلى الخطوة التالية للعلاج ، أي عندما يصبح نحاس بول 24 سا أقل من 500 مكغ فإننا:
ب ـ نعطي جرعة صيانة تبلغ 750 ملغ (نضف الكمية السابقة) وهذه الجرعة تقوم بإطراح النحاس الزائد الوارد إلى الجسم أي تقوم بمنع تراكم النحاس مجدداً في الجسم (وبذلك نكون قد حققنا الهدف الثاني للعلاج).
ويحتاج ظهور التحسن 6 أشهر أو أكثر من بدء المعالجة
ملاحظة: إن البنسلامين مضاد استطباب مطلق لدى المرضى الذين لديهم أعراض عصبية وذلك لأن البنسلامين يخرج النحاس من الخلية الكبدية إلى مجرى الدم وريثما يطرح بالبول يترسب في النوى القاعدية مما يفاقم الأعراض العصبية ، وذلك في 50% من الحالات .
  الآثار الجانبية للبنسلامين :  
1 ـ الارتكاسات التحسسية: وذلك عند 20- 50% من المرضى منذ الاستخدام الأول ، تتمثل بـ (طفح جلدي ـ حمى ـ ضخامة عقد بلغمية) ، وهي تظهر غالباً أثناء فترة العلاج لكن ظهورها ليس مبرراً لاستبعاد الدواء من خطة العلاج ، بل نقوم بإيقاف إعطائه ثم إعطائه مجدداً بجرعات متزايدة تدريجياً مع الكورتيزون .
2 ـ انزعاج هضمي.
3 ـ بيلة بروتينية قد تصل لمرحلة النفروز: وأثناء المعالجة بهذا الدواء فإننا نقبل بيلة بروتينية حتى 2 غ.
4 ـ متلازمة شبيهة بالذأب: أي ذأب دوائي.
5 ـ تثبيط نقي.
نحاول دوماً الابتعاد عن استخدام البنسلامين قدر الإمكان بسبب التأثيرات الجانبية الخطيرة له.

ـ نظراً لهذه التأثيرات فإنه يتوجب أثناء العلاج به إجراء الفحوص التالية بشكل دوري:
أ ـ تعداد دم كامل خوفاً من تثبيط النقي.
ب ـ فحص بول خوفاً من البيلة البروتينية.
 أسبوعياً لمدة شهر.
 كل 3 أسبوع لمدة 3 أشهر.
 كل شهر لمدة 6 أشهر.
 كل سنة مدى الحياة.
2 ـ Trientine: (وهو دواء جديد ويعتبر حالياً الخيار الأول في العلاج).
يعمل بنفس آلية البنسلامين ، لكن بفعالية أقل وبتأثيرات جانبية أقل ، وهو غير متوفر في أسواقنا .

3 ـ Zinc salts: (أملاح الزنك) وخاصة أسيتات الزنك.
ــ وهو ذو تأثيرات جانبية أقل ولكنه أقل فعالية من كلا الدوائين السابقين.
ـ لا يخلص الجسم من النحاس ولكنه يمنع امتصاص النحاس المتناول ، حيث يزيد تصنيع البروتينات المعدنية التي باتحادها مع النحاس تبقيه داخل الخلية المعوية ويطرح بالتالي مع هذه الخلية عند توسفها مما يجعل توازن النحاس في الجسم سلبي.
ـ يستخدم عند أشقاء المريض اللذين لم يبدون أعراضاً بعد، وكذلك عند النساء أثناء الحمل تجنباً للتأثيرات المشوهة لباقي الأدوية.
ـ يعطي 3 مرات باليوم بمقدار 50 ملغ/ قبل الوجبة بساعة.
ـ من تأثيراته الجانبية: انزعاج هضمي فقط.
ملاحظة: هناك أملاح زنك عديدة موجودة بشكل غير دوائي ممكن أن تفيد لكنها غير مدروسة بشكل جيد.

4 ـ تتراتيو مولبيدات أمونيوم: يتم تعليق آمال كبيرة على هذا الدواء وذلك لأنه أعطى نتائج رائعة إلا أنه لم يرخص حتى هذه اللحظة في أي بلد كان.

ملاحظة:
أكدنا على أهمية الاستمرار بالعلاج مدى الحياة. وننبه إلى أن إيقاف الدواء وخاصة البنسلامين يمكن أن يؤدي إلى نوبة انحلال كبدي خطيرة تفضي بالنهاية إلى قصور كبد حاد لا ينفع معه العلاج الطبي بل يستلزم زرعاً للكبد.

خطة علاج داء ويلسون: الأدوية الأساسية أملاح ZN ـ Trientine.
أ ـ اللاعرضي: نعطي أحد الدوائين السابقين.
ب ـ العرضي:
1 ـ أعراض كبدية دون قصور (مجرد ارتفاع ناقلات الأمين): نعطي أحدهما.
2 ـ قصور خلية كبدية:
A ـ متوسط ـ خفيف: نعطي كلا الدوائين أو نعطي zn + بنسلامين.
B ـ شديد: زرع كبد.
ملاحظة: في بلادنا ما زلنا نستخدم البنسلامين لعدم توفر الأدوية الأخرى.

DAM's picture
DAM


أرى أن DAM قد وضع اجابة كافية وشاملة ...بقي أن ندعمها ببعض الصور ...
داء ويلسون هو مرض وراثي جسمي مقهور

الخلل في مورثة على الصبغي 13 تؤدي الى خلل في تركيب الخميرة الناقلة للنحاس فيتعطل طرحه ..ويتراكم ..

تراكمه في الكبد يؤدي الى التهابات سواء حادة او مزمنة وقد يتطور الى التشمع


الصورة هي عينة من النسيج الكبدي ..

التظاهرات العصبية :

التظاهرات العينية وحلقة كايزر فليشر

التظاهرات الدموية : انحلال الدم

لاحظ التشوه في غشاء الكريات الحمراء نتيجة ترسب النحاس..

تظاهرات كلوية Nodular glomerulosclerosis

الاختبار الرئيسي لكشف داء ويلسون هو مستويات النحاس في البول

داء ويلسون ذو انذار جيد ان تم كشفه في المراحل الاولى قبل حدوث أذيات الاعضاء الحيوية ..

gardeania's picture
gardeania
بعد التخرج


I just have one point to comment on.
There is no clear data on the prevalence of WIlson in the arab countries but I can tell you it is rather rare.

ABIM's picture
ABIM

Quote:
There is no clear data on the prevalence of WIlson in the arab countries but I can tell you it is rather rare.

I think so. But we see these cases in our hospitals like Al-Mowasa or The Children's Hospital because all cases from Syria is treated here. Our friends has studied Wilson's Disease case few months ago in the Children's .

KMG's picture
KMG
طبيب مقيم


الله يجزيكم الخير جميعاً ..Eye-wink

A.M
ابق على تواصل مع حكيم!
Google+