منظومة المتممة ~~ The Complement system

إعداد : هبة أبولبن
تاريخ آخر تحديث : 12 - 3 - 2008

==========

المتممة :

هي أحد مكونات الجهاز المناعي الفطري (الطبيعي) innate immune system الخلطية و تلعب دوراً هاماً في المناعة الخلطية غير النوعية .
تتألف من مجموعة من البروتينات التي توجد جائلة في السوائل البيولوجية في جسم الإنسان ( في الدم ، في السائل خارج الخلوي ، والسوائل الخلطية الأخرى ) كما يوجد بعضها على أغشية الخلايا .
 تعتبر من البروتينات الالتهابية ، حيث يزداد اصطناعها كثيراً أثناء الارتكاسات الالتهابية فتعد واسمات نستطيع من خلال قياسها مراقبة فعالية الالتهاب .
 تشكل بروتينات المتممة حوالي 5 % من بروتينات البلازما .
 توجد لها مستقبلات على سطح الخلايا .
 تعمل بشكل شلالي : تفعيل متتالٍ و متتابع للمركبات .
 يتم اصطناعها في :
الخلايا الكبدية .
الخلايا المعوية الظهارية .
وحيدات النوى و البالعات (Macrophage) .

 تتألف منظومة المتممة من حوالي أكثر من 30 بروتين يُرمز لها بالحرف C ، والأساسية منها (اللازمة لتشكيل القنبلة القاتلة) مرقمة من 1C إلى 9C .

~~
تعد عناصر المتممة قنابل موقوتة تكون جاهزةً للانفجار حين يدخل الجرثوم .. فكيف يتم ذلك ؟

تتفعل المتممة بسبب وجود عوامل ممرضة ، ويتم ذلك بـ 3 طرق :

1) الطريق الكلاسيكي ( Classical Pathway ) :

يتمفصل مع المناعة النوعية، لأنه يحتاج لتدخل الأضداد .

2) الطريق اللاحق أو البديل (Alternative Pathway):

يتفعل بوجود السطوح البيولوجية (الجرثومية) المفعلة .

3) طريق اللكتين أو المانوز ( MBP Pathway ) :

يتم تفعيله عن طريق الجرثوم نفسه .

بالرغم من اختلاف طرق تفعيل السبل الثلاثة السابقة فإن الهدف المشترك منها هو ترسيب معقدات C3b على الجزء البيولوجي المستهدف .

1) الطريق الكلاسيكي (Classical Pathway):

يحتاج لوجود المعقدات المناعية ( ضد – مستضد ) بشكلٍ أساسي ، ولكن يمكن بشكلٍ أندر أن يتفعل بـ( CRP – LPS Virus)} ، ويتنشط هذا الطريق بوجود شوارد الكالسيوم .
يبدأ بتنشيط المركب C1 ، وهو عبارة عن 3 مركبات :
C1s , C1r , C1q
التفعيل كله يبدأ من C1q ، وهو يشبه شكل زهرة التوليب ، مؤلف من 6 جزيئات بالمركز و كروية بالمحيط .
و يستطيع التثبت على الـ IgG والـ IgM ، بشرط أن يكون هذا الــ Ig مرتبطاً مع المستضد .. لماذا ؟

لأنه على السلسلة الثقيلة للـ Ig يوجد مكان لتثبت جذر C1q يكون مغطى في الحالة الطبيعية ، ولكن عند ارتباط Ig مع المستضد يحدث تبدل فراغي في بنيته فينكشف الموقع و تبرز مستقبلة C1q ، و تسمح له بالتثبت .

عند تثبت الـ C1q على معقد ( الضد – مستضد ) فإنه يمتلك فعالية حالة للبروتين فيستطيع أن يفصم مركباً آخر هو C1r والذي بعد أن ينفصم يتثبت على C1q وهذا ما يسمح له ( أي لـ C1r ) بممارسة الفعالية الحالة للبروتين وهذا ما يؤدي إلى فصم C1s والذي بدوره عندما يتنشط يؤثر على C4 .

إذاً يبدأ التفعيل بـ C1q ثم C1r ثم C1s .

• C1 المنشط و الذي يرمز له لـ C1 وفوقه خط
__
C1 يملك خاصية حالة للبروتين فيؤثر على كل من C2 , C4 مؤدياً إلى:

- انقسام C2 متحولاً إلى C2b و محرراًالقطعة C2a .

- انقسام C4 متحولاً إلى C4b و محرراًالقطعة C4a .

• C2b و C4b سيرتبطان مع بعضهما و يعطياننا
______
C4bC2b وهو يمثل خميرة تسمى C3 convertase التي تؤثر على C3 محولة إياه إلى C3b و محررة القطعة C3a .

______
C4bC2b تتحد مع C3b لتشكل
_________
C4bC2bC3b وهي ما يسمى C5 convertase ، و تقسم هذه الــ – C5 Convertase - الـ C5 إلى C5b و تتحرر C5a (بوجود شوارد الكالسيوم).

• تستطيع C5b أن ترتبط بكل من المركبات C6,C7,C8 لتشكل المركب C5b,6,7,8 وهو ينشط المركب C9 ( مركب مؤلف من 9 بروتينات متماثلة ) وهذا التأثير يجعل هذه البروتينات التسعة
تجتمع مع بعضها ( تتكوثر ) لتشكل Polymere وهو C9 المنشط و يسمى : المعقد الحال للغشاء Membrane Attak Complex = MAC ، يستطيع هذا المعقد الحال التثبت على الأغشية البيولوجية محدثاً ثقوباً دقيقةً فيها ليؤدي في النهاية إلى انفجار الخلية .

نواتج في الطريق الكلاسيكي :

C2a , C3a , C4a , C5a : التأقينات Anaphilotoxin ( الذيفانات التأقية ) ، لها تأثيرات التهابية ، مثل :
الجذب الكيميائي : رأينا كيف أن C5a,C3a من الجاذبات الكيميائية ( لها مستقبلات تؤثر عليها ) .
حيث تزيد النفوذية الوعائية و تؤدي إلى التوسع الوعائي .
مثلاً : C2a يتحول إلى C2 كينين بتأثير خميرة أخرى ( كلها وسائط التهابية ذات تأثيرات وعائية ..... ).

ملاحظة :

يوجد جراثيم يمكنها أن تفصل C5 لتحرر C5a : فهو لا ينتج فقط عن الطريقين الكلاسيكي واللاحق ، و C5a بالإضافة لعمله السابق (في الالتهاب) يؤثر أيضاً على الخلايا البدينة Mast cells ليؤدي إلى إفراز الوسائط المستحدثة والجاهزة .

~~~~

2) الطريق اللاحق أو البديل (Alternative Pathway):

يتنشط مباشرة بالعامل الممرض ، و يتنشط أيضاً بالزيموزان (عديد سكاريد) و بكريات حمر الأرنب .

C3b ينشأ من الطريق الكلاسيكي ، كما ينشأ أيضاً بشكلٍ فيزيولوجي مستمر ولكن بكميات و تراكيز ضئيلة جداً .
يميل C3b للتثبت على السطوح (الأغشية) البيولوجية المفعّلة .
ملاحظة :
بغياب العوامل الممرضة يتحطم C3b القليل الناتج فيزيولوجياً في المصل بفضل آليات تحطمه بشكل مستمر .

يعمل في هذا الطريق كل من العناصر التالية :

C3 , العامل D , العامل B , العامل P - البروبردين Properdine- .

• إذا تثبت C3b على عامل ممرض سيقوم العامل B بالتثبت عليه
فيعطينا C3bB .

• ثم يأتي العامل D ويفصمه محولاً إياه إلى
_____
C3bBb وهي ما يمثل C3 convertase بالطريق اللاحق .

• العامل P يساعد على استقرار المركب C3 convertase بالطريق اللاحق .

• تأتي بعد ذلك جزيئة C3b أخرى و تشكل
________
C3bBbC3b و هي ما يسمى C5 convertase بالطريق اللاحق .

• ثم تكمل نفس الطريق الكلاسيكي .

~~~~

3) طريق المانوز ( MBP Pathway ) :

ويسمى أيضاً MBL Pathway = Mannose Binding Lectin (اللكتين الرابط للمانوز ) ، يتنشط بوجود الجرثوم مباشرة ، فعند وجود سطح جرثومي حاوٍ على المانوز يتنشط MBP ويستطيع تنشيط خميرة أخرى ( سيرين استراز ) تشبه C1q من حيث التأثير ، تؤثر على C1s و يمشي الطريق نفسه .

~~~~

لكي تتذكر كيفية تفعيل شلال المتممة بالطريق الكلاسيكي والطريق اللاحق ... اقرأ الدرة الطبية التالية ^^ :

~~~~

تذكر :

مركبات الطريق الكلاسيكي : C2 ، C3 ، C4 .

مركبات الطريق اللاحق أو البديل : C3 , B ، D ، العامل P (تأثيره إيجابي) .

مركبات الطريق المشترك : من C5 إلى C9 .

في الشكل التالي تلاحظ سبل تفعيل المتممة الثلاثة :

~~~~

الآليات الناظمة لعمل المتممة :

نلاحظ أن تفعيل المتممة يحدث بتأثير العامل الممرض أو بدون تأثيره ( في النقرس مثلاً تُفَعِّل بلورات البولات الطريق اللاحق ) ، لذلك كان لابد من آليات ناظمة :

A . تنظيم الطريق الكلاسيكي :

1) البروتين C1inh = C1 inhibitor :

يمنع تشكل C1 المنشط حيث يرتبط بـC1s,C1r سواء كانا :
* منشطين (أي مرتبطان بـ C1q) : يزيحهما و يرتبط معهما .
* غير منشطين : يرتبط بهما فيمنع ارتباطهما بـ C1q .

2) C4BP = ( البروتين الرابط لـ C4 ) :

يمنع تشكل C3 convertase في الطريق الكلاسيكي ، كما أنه يمهد لتحطيمها .

3) CR1 ( مستقبلة المتممة من النمط الأول ) = CD35 :

تستطيع تثبيت C4b و C3b ، وتستطيع تفكيك
C3 convertase { يزيح كلا من Bb , C2b وتعمل كعامل مساعد العامل I ( مع الطريق اللاحق) } .

B . تنظيم الطريق اللاحق :
(العوامل H, I , DAF ) وهي مثبطة لـ C3 convertase

1)العامل H :
يستطيع إزاحة المركب Bb من C3 convertase ويرتبط مكانه ، ويمهد لتأثير أنزيم آخر هو :
2) العامل I :
يتثبت على السابق ، و يعمل على هدم C3b محولاً إياه إلى C3bI
( C3b المثبط ) ثم يقسمه إلى قسمين أيضاً : C3c و C3d .

3) DAF (Decay Accelerating Factor) = CD55 :
العامل المسرع لتفكيك الخميرة القالبة ، يعمل على تفكيك C3 convertase في الطريق اللاحق .
{ يزيح كلا من Bb, C2b }
هذه المستقبلة (DAF) موجودة على الكريات الحمراء والبيض والخلايا البطانية ، وتعمل على حمايتها من تأثير المتممة.

ملحوظة هامة :

عوز CD55 يؤدي إلى PNH = Paroxystic Nocturnal Hemoglobinuria ( بيلة خضابية اشتدادية ليلية ) ، وذلك لفقدان الكريات الحمر للآليات التي تحميها من الانحلال بالمتممة المحدث بتأثير C3b المتحررة بشكل فيزيولوجي مستمر .

C. تنظيم الطريق المشترك :

1) MCP = Membrane Co-factor Protein :

العامل الغشائي الذي يرتبط بالـ C3b فيمنع تشكل C5 convertase ،وذلك في الطريقين : الكلاسيكي و اللاحق .
{ عامل مساعد للعامل I في تثبيط C3b و C4b }

2) C8BP :
يرتبط بالبروتين C8 فيمنع تشكل المعقد الحال .

3) HRF (Homologous Restriction Factor) = CD59 :
موجود على الكرية البيضاء و الحمراء، ويمنع اندخال المركب الحال.
غالباً يكون من نفس سلالة CD55 ، وبالتالي غالباً ما يترافق غياب CD59 مع غياب CD55 ( وتحدث الـ PNH ) ، يمكننا أن نبحث عنه بالجريان الخلوي Flow cytometry ، ونبحث عنه في الكرية الحمراء ، حيث أن غيابه سيؤكد التشخيص .

~~~~~~~~~~~~

نتائج تفعيل المتممة :

A.الطهي (التهيئة للبلعمة ) .

B.البلعمة .

C.الالتصاق .

D.الهجرة .

E.تنشيط الخلايا الدقلية (C3a ، C4a ، ولاسيما C5a ) .

F.التأثير الوعائي (التأقين ، الهيستامين الذي تفرزه الخلايا الدقلية نتيجة التفعيل السابق ) .

G.الجاذبية الكيميائية .

H.تمثيل المستضد إلى الخلايا التائية :
* بتسهيل المتممة للبلعمة ، تكون مساهمة في تقديم المستضد للخلايا T .
* عندما تتثبت المتممة على المعقدات المستضدية تستطيع أن تتثبت على المستقبلة CR2 الموجودة على الخلايا المسننة الجريبية في الأجربة اللمفاوية ، وهكذا يكون المستضد قد تثبت (من خلال المعقد المناعي) على الخلايا الجريبية ليُقدم للخلايا البائية .
تصفية المعقدات المناعية : معقد (الضد - مستضد ) يؤدي إلى إنتاج C3b وتنشيط المتممة .
C3b (مثبتة على المعقد (ضد-مستضد) ) لها مستقبلة على الكرية الحمراء هي CR1 .
هذا يؤدي إلى تثبت المعقدات المناعية على الكرية الحمراء ، والتي بدورها تأخذها وتذهب بها إلى الجهاز الشبكي البطاني ، حيث تقوم البلاعم هناك ببلعمة هذه المعقدات المناعية .
لذلك في عوز المتممة تقل ذوبانية المعقدات المناعية ، فتبقى جائلة بالجسم وتتوضع في أنسجة العضوية محدثةً ارتكاساتٍ التهابية .

~~~~

أمراض عوز المناعة :

أكثر ما تشاهد عند الأطفال ( لاسيما إن كانت ولادية ) .
• يمكن أن يحدث العوز في أي من المكونات الأربعة الرئيسية للجهاز المناعي :
-البالعات .
-المتممة .
-الخلايا B عوز في إنتاج الأضداد : عوز شامل ، أو عوز ضدٍ معين .
-الخلايا T .

* يمكن أن يكون العوز نقصاً في العدد أو خللاً في الوظيفة .

•يمكن أن يكون العوز ولادياً أو مكتسباً .

أ- الوذمة العرقية الوراثية :

 مرض وراثي جسمي قاهر .

 ينشأ عن عوز مثبط استيراز C1 :

نعلم أن التفعيل عبر السبيل الكلاسيكي يبدأ بـC1qrs الذي يشطر C4 ثم C2 ( و C2 يعطينا بدوره C2a الشاطرة ، وC2b التي تتحول بواسطة البلازمين إلى C2 kinin وهذا الأخير موسع للأوعية  يُحدث وذمة ،ونعلم أن هناك توازناً بين مثبطات المناعة ومفعلاتها ، لذلك كان لابد من آليات تثبط عمل C1qrs ، وهنا يأتي دور المثبط استيراز C1 ، وإن حدوث عوز في هذا المثبط --> كمية كبيرة من --> C2b  --> زيادة كمية C2 kinin وهو موسع وعائي --> وذمة .

سريرياً :

- وذمة ناكسة ( مترددة وغير مستمرة ) ، بيضاء ( ليست حمراء التهابية ) ، تحت الجلد ، لاتترافق مع حكة أو اندفاعات شروية ، تصيب النهايات و الجذع و الوجه ويمكن أن تصيب الغشاء المخاطي
( وهذه مشكلة ، لأن إصابتها للغشاء المخاطي الفموي أو الحنجري قد يسبب حالة اختناق ) .

التشخيص:

- عيار استراز C1 .
- يكون عيار C2 و C4 منخفضاً أثناء النوبة ( الوذمة ) ، ويعودان لطبيعتيهما بعدها .

العلاج :

-مثبطات البلازمين مثل حمض الأمينوكابروئيك ( مرقئٌ يمنع النزف ) .
-المركبات الأندروجينية مثل Danazol ، والذي يزيد من تركيز مثبط استراز C1 .

~~~~

ب- الإنتانات الناكسة :

 عوز C1 – C2 – C3 --> تزيد التأهب للإنتانات الجرثومية .
 عوز C6 –C7 – C8 --> تجرثم الدم بالنيسيريا السحائية أو البنية ( يبدو أن القضاء على هذين النوعين من الجراثيم معتمد على حل الأغشية بشكلٍ كبير ) .

~~~~

ج - الأمراض المناعية الذاتية :

 عوز C2 –C4 تسبب أمراضاً تشبه الذأب الحمامي SLE أو أمراض المناعة الذاتية الآخرى .

~~~~

المراجع المعتمدة References :-

Kuby Immunology 5th ed - chapter 13

Basic Immunology

http://www.emedicine.com/med/topic419.htm

مبادئ أساسية في علم المناعة و المناعة المرضية .

~~~~

. . . تم بحمد الله ....